Epigenética como tratamiento para neuroblastoma

Para este post he seleccionado el artículo que tiene como título “Nuevas estrategias terapéuticas para el neuroblastoma basadas en el uso de microRNAs”. Este artículo de investigación me ha resultado interesante porque trata sobre algo que recientemente está en auge, que es el uso de los conocimientos sobre epigenética para el tratamiento de ciertas enfermedades.

Pero antes de empezar a comentar el artículo, vamos a aclarar algunos conceptos que son claves para entender lo que posteriormente se va a comentar. En primer lugar, ¿qué es la epigenética? La epigenética es la información heredable que se añade en el genoma pero no provoca cambios en la secuencia de nucleótidos, es decir, varía la expresión génica por cambios en la estructura del ADN pero no hay cambios en la secuencia. Son como "dibujos" que se hacen en la secuencia de nucleótidos, que modifican la expresión de los genes o cambian la estructura de la secuencia. Dentro de los muchos mecanismos epigenéticos que existen, están los microRNAs, que son ARNs pequeños que no codifican proteínas sino que tienen función reguladora sobre los ARNm, es decir, regulan que un ARNm codifique o no una proteína. Son silenciadores de los ARNm, cuando se unen a estos impiden que se traduzcan.

Mecanismo de acción del microRNA.
Fuente: National Institutes of Health

Este artículo explica la posibilidad de usar estos microRNAs para el tratamiento del neuroblastoma, que es un cáncer infantil que afecta al sistema nervioso, concretamente al sistema nervioso simpático.

Actualmente, cáncer es una palabra que no deja de ser noticia, tanto para bien como para mal. En este caso hablamos de un cáncer embrionario, es decir, los errores se empiezan a producir en el desarrollo embrionario. Esto tiene como consecuencia que sea el tumor con menor supervivencia (los niños afectados mueren a una edad muy temprana). El lugar donde se desarrolla puede ser variado, empezando generalmente por las glándulas adrenales o suprarrenales (localizadas encima de los riñones).

El tratamiento que se lleva a cabo consta de 4 fases, las cuales intentan reducir al máximo el tumor. En primer lugar, se da una combinación de fármacos al paciente que intentan reducir el tamaño del tumor, para así, en segundo lugar, hacer una intervención quirúrgica. Posteriormente, se hace una fase de consolidación y después un autotrasplante de células madre hematopoyéticas (es un ejemplo de terapia celular; se extraen células madre hematopoyéticas del paciente para que sean compatibles y evitar el rechazo, se cultivan para expandirlas y obtener el número suficiente para trasplantar). Por último, se emplean factores biológicos para tratar la enfermedad residual.

A pesar de este complicado tratamiento, más del 50% de los pacientes recaen o desarrollan metástasis (las células cancerosas migran desde el lugar de origen hacia otro lugar para generar otro tumor). 

Fuente: Genética y cáncer

Esto puede deberse a que los pacientes generen resistencia al tratamiento, por aumento de la expresión de oncogenes o alteración en la función de los genes supresores de tumores. Ahora bien, ¿qué son los oncogenes y los genes supresores de tumores? Son los genes que regulan el crecimiento celular y si sufren alguna mutación, conllevan al desarrollo de un tumor. En el caso de los oncogenes, la mutación que sufren es de ganancia de función, se sobreexpresan.  Es como si tuviésemos un interruptor que se estropea y por mucho que lo presionásemos, siempre mantiene la luz encendida. Por el contrario, los genes supresores de tumores sufren mutaciones de pérdida de función y no se expresan. En este caso, el interruptor estropeado siempre mantiene la luz apagada. Como son genes esenciales en el crecimiento celular, su alteración provoca un crecimiento incontrolado y por tanto cáncer.

Otros factores que influyen en la resistencia son las alteraciones en vías apoptóticas (vías que llevan a la muerte de la célula) y aumento de transportadores de membrana que expulsan los fármacos empleados hacia el exterior de la célula, por tanto, no pueden ejercer su acción.

Es por esto que se ha planteado el uso de la epigenética como terapia. Se ha visto que hay alteraciones en el patrón epigenético de las células tumorales, por ello, se ha planteado corregir estas alteraciones para tratar la enfermedad. Se sabe que estas alteraciones están relacionadas con la supervivencia, el desarrollo de metástasis y la resistencia. En este caso, se va a emplear el uso de microRNAs (reguladores postranscripcionales).

Las ventajas que presentan los microRNAs para ser usados como herramientas terapéuticas son:

1. Pueden afectar simultáneamente a varios ARNm, afectando a diferentes vías de señalización o a diferentes componentes de la misma vía. Así se evita que otras vía puedan “realizar la función” de la vía que está siendo silenciada por el microRNA.
2. Ejercen su función directamente después de ser transcritos.
3. Son estables en los tejidos tratados químicamente para su estudio, lo que posibilita su estudio.

En este estudio se han centrado en microRNAs con función supresora de tumores y con función oncogénica:

• microRNAs con función supresora de tumores. Siguieron diferentes estrategias para determinar si verdaderamente los microRNAs tenían un papel importante en la generación y progresión del tumor. Hay muchas evidencias de que diferentes tipos de microRNAs no se expresan en el tumor y pueden ser utilizados como una alternativa terapéutica. Al sobreexpresar estos microRNAs en el tumor, puede disminuir el crecimiento tumoral, aumentar la muerte celular por apoptosis, disminuir la capacidad de metástasis, etc. Pero esto no significa el abandono por completo de los tratamientos convencionales, ya que hay estudios que demuestran que la sobreexpresión de microRNAs no es suficiente, sino que es un factor positivo para aumentar los efectos terapéuticos de los tratamientos convencionales.

• microRNA con función oncogénica. En este caso, los microRNAs están sobreexpresados en ciertos tipos de tumores, confiriendo a los mismos un mal pronóstico. Estos microRNAs tienen una función no convencional, porque en lugar de inhibir la traducción de los ARNm, lo que hacen es unirse a su diana y estabilizarla, para así aumentar la traducción y por tanto habrá mayor cantidad de proteínas en la célula. Estas proteínas están implicadas en los procesos de invasión y crecimiento tumoral, por tanto, se genera un tumor por sobreexpresión de dichas proteínas (con una posible capacidad de hacer metástasis). En este caso, la estrategia es suprimir la expresión de estos microRNAs.

Finalmente, vemos que el uso de microRNAs es una práctica que debe desarrollarse porque tiene mucho futuro, sobre todo en el campo de la oncología, en el que ya hay ensayos clínicos usando estos microRNAs. El problema que existe es que estos microRNAs llegan al hígado y se metabolizan rápidamente, por tanto, su efecto terapéutico está disminuido. Se está buscando una solución para ello. Una posibilidad sería la administración de estos microRNAs en nanopartículas (partículas muy diminutas, se tienen que observar mediante microscopios) que se mantengan más tiempo en circulación y así, tener más tiempo para llegar a los tejidos tumorales y ejercer su acción de forma más eficiente. 

Bajo mi punto de vista, este artículo es de gran interés, ya que cada vez se están descubriendo más dianas terapéuticas que pueden ser explotadas y mejorar así el tratamiento de enfermedades que a día de hoy no tienen cura. Saber que hay un nivel más que influye en el tumor, es una manera de cambiar la perspectiva sobre la investigación del cáncer. De esta forma, el centro de atención serán los cambios epigenéticos que se generen en las células cancerosas y no las mutaciones en determinados genes que inducen el tumor, ya que hemos visto que tanto la genética como la epigenética influyen en la generación de este, pero ¿de la misma manera? 

Si queréis descargar el artículo, a continuación os dejo el link: http://www.analesdepediatria.org/es/nuevas-estrategias-terapeuticas-el-neuroblastoma/articulo/S1695403315002957/